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BTK細胞篩選模型

原載自:www.51geci.net[技術資料頻道]  2025-02-13  瀏覽次數(shù):290

背景介紹
 
 

 

 

B細胞受體(BCR)信號通路在成熟B細胞惡性腫瘤的發(fā)生和進展中起著核心作用,例如慢性淋巴細胞白血?。–LL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)或華氏巨球蛋白血癥(WM)。BCR信號通路中的激活突變常見于DLBCL、FL或WM;而在CLL和MCL中一般會缺失,但BCR信號轉(zhuǎn)導被組成性激活,并且是其發(fā)病機制的關鍵參與者。

 

細胞表面免疫球蛋白本身不具有任何激酶活性。它與二硫化物連接的異二聚體Igα和Igβ(CD79A, CD79B)非共價連接。經(jīng)過識別和抗原結(jié)合后,BCR開始聚集并改變其構(gòu)象,造成Igα和Igβ細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域上酪氨酸的激活基序(ITAM)的磷酸化。這種磷酸化由Src家族激酶LYN介導,為脾酪氨酸激酶(SYK)創(chuàng)造了一個對接位點。然后,活化的SYK磷酸化B細胞接頭蛋白(BLNK),BLNK是一種有助于募集其他分子(如布魯頓酪氨酸激酶(BTK))的接頭蛋白。BCR刺激還導致LYN和SYK磷酸化共受體CD19和PI3K銜接蛋白 BCAP,然后激活磷酸肌醇 3-激酶(PI3K),導致PIP3產(chǎn)生。

 

圖片1.png

 

Figure 1:BCR信號通路

 

布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是BCR通路的關鍵酶之一。BCR信號啟動后,BTK磷酸化并激活磷脂酶Cγ2 (PLCγ2),進而激活NF-κB。BTK突變最初是在x連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)患者中發(fā)現(xiàn)的。BTK在CLL、MCL、DLBCL和其他類型淋巴瘤中的進一步研究使其成為治療癌癥的有利靶點。此外,BTK已被證明在toll樣受體介導的感染因子識別和Fc受體信號傳導中起作用。其中,F(xiàn)c受體信號在BTK信號傳導中尤為重要。肥大細胞、嗜堿性細胞、單核細胞、巨噬細胞等免疫細胞在炎癥和過敏反應中發(fā)揮重要作用,這些炎癥和過敏反應是由高親和力IgE受體(FcεRI)交聯(lián)引起的,激活細胞內(nèi)信號通路,導致脫顆粒和釋放組胺和其他促炎細胞因子。因此,自身免疫條件下的組成型BTK激活導致FcεRI的激活。除此之外,免疫細胞如巨噬細胞上的Fcγ受體(FcγR)也在腫瘤特異性抗體介導的涉及BTK的免疫應答中發(fā)揮重要作用。BTK還被發(fā)現(xiàn)是NLRP3炎性體的直接調(diào)節(jié)劑。

 

 




 


藥物研發(fā)進展

 

 
 

2013年,第一代BTK抑制劑Ibrutinib(伊布替尼)已被批準用于治療 CLL、MCL、WM 和邊緣區(qū)淋巴瘤 (MZL),它與BTK活性位點的半胱氨酸殘基形成共價鍵,封閉了ATP結(jié)合口袋,從而阻斷BTK的酶活性。雖然它是一種強效藥物,但它存在脫靶效應,并且相當多的患者對治療產(chǎn)生耐藥性或毒性而停止治療。第二代的BTK抑制劑(如Acalabrutinib等)在保持高選擇性的同時,減少了脫靶效應,提高了安全性和療效。但第一代和第二代的抑制劑都屬于不可逆抑制劑。BTK共價抑制劑治療后常會產(chǎn)生耐藥,部分耐藥機制為BTK 基因產(chǎn)生耐藥突變導致,其中最常見的耐藥突變?yōu)镃481位的氨基酸突變?yōu)镾。Pirtobrutinib是由禮來研發(fā)的獲批上市的非共價的第三代BTK抑制劑,它通過非共價、非C481依賴的結(jié)合阻斷BTK的ATP結(jié)合位點,從而克服由C481S導致的共價BTK抑制劑耐藥機制,另外包括fenebrutinib,Nemtabrutinib等也屬于同一類型的三代非共價抑制劑。除了上述共價或非共價BTK抑制劑外,為了進一步提高藥效和克服耐藥,近年來一些藥企也在開發(fā)針對BTK靶點的PROTAC藥物,下表為部分在研的BTK抑制劑以及PROTAC藥物。
 

表格整理_Sheet1(2).png
 

 

BTK細胞篩選模型

為助力BTK靶點藥物研發(fā),南京科佰開發(fā)了CBP73404 Gene Edited BTK[C481S] Isogenic Cell細胞篩選模型,通過基因編輯的方式將BTK的481位氨基酸半胱氨酸(C)突變?yōu)榻z氨酸(S),原理如下(Figure 2):

 

圖片2.png

 

Figure 2:Gene Edited BTK[C481S] Isogenic Cell構(gòu)建原理圖

 

Gene Edited BTK[C481S] Isogenic Cell驗證結(jié)果如下:

 

圖片3.png

 

Figure 3:Gene Edited BTK[C481S] Isogenic Cell-測序結(jié)果

 

 

圖片4.png

 

Figure 4:Gene Edited BTK[C481S] Isogenic Cell-ddPCR結(jié)果(通道1 藍色微滴代表BTK C481S 突變陽性,通道2 綠色微滴代表該位點為陰性野生型)

 

CBP73404 數(shù)據(jù)圖.jpg 

Figure 5:Gene Edited BTK[C481S] Isogenic Cell-CTG結(jié)果

 

 

 

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