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PIM-1激酶抑制劑細(xì)胞篩選模型

原載自:www.51geci.net[技術(shù)資料頻道]  2023-01-13  瀏覽次數(shù):1121


Background

莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶(provirus integration in Maloney murine leukemiavirus,PIM)是一種高度活化的絲氨酸/蘇氨酸激酶,包含3個(gè)具有較高同源性的亞家族成員(PIM-1、PIM-2、PIM-3)。它們?cè)诮M織分布上具有明顯差異:PIM-1在多種白血病細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞中高表達(dá);PIM-2則常見(jiàn)于腦細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中;PIM-3主要分布在腎臟及乳腺中。其中PIM-1在調(diào)控細(xì)胞凋亡,分化,增殖以及腫瘤形成等方面發(fā)揮了非常重要的作用,被認(rèn)為是潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。


PIM-1激酶介紹

PIM-1激酶能磷酸化眾多的在細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控中起重要作用的蛋白,包括c-Myc,BAD,Socs1,Cdc25A,HP1,PAP-1,p21cip1/waf1,PTP-U2S,NFATc1等,還能推進(jìn)細(xì)胞周期G2/M的進(jìn)程,促進(jìn)細(xì)胞的增殖分化 。PIM-1 還可通過(guò)與Socs1和Socs3抑制因子聯(lián)合作用發(fā)揮其潛在的STAT5轉(zhuǎn)錄抑制作用。PIM-1能夠與NFATc1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合并使其絲氨酸片段磷酸化,促進(jìn)IL-2的生成,啟動(dòng)IL-2依賴的淋巴細(xì)胞的增殖和成熟。


圖片1.png

 PIM-1激酶在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮著非常重要的作用。高度表達(dá)的PIM-1激酶通過(guò)對(duì)其下游不同底物蛋白的磷酸化作用引起相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng),包括加快細(xì)胞周期進(jìn)程,促進(jìn)轉(zhuǎn)錄和翻譯以及抑制細(xì)胞凋亡等。


(1)PIM-1激酶與c-Myc 能夠協(xié)同促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生發(fā)展,經(jīng)PIM-1磷酸化后c-Myc 的轉(zhuǎn)錄活性明顯增強(qiáng)。


(2)促凋亡蛋白Bad 能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡Bad 蛋白被PIM-1磷酸后,會(huì)形成無(wú)活性的穩(wěn)定結(jié)合物,并進(jìn)一步活化Bcl-2 蛋白發(fā)揮抗凋亡作用。


(3)PIM-1激酶通過(guò)磷酸化細(xì)胞周期抑制因子p21、p27以及磷脂酶Cdc25A/C 來(lái)調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程。p21 p27 具有抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶CDK的活性功能,并可以阻止損傷DNA的復(fù)制。PIM-1激酶的磷酸化作用將會(huì)使其處于失活狀態(tài),無(wú)法有效地控制腫瘤細(xì)胞由G1期到S期的轉(zhuǎn)變。


(4)PIM-1激酶還能夠通過(guò)磷酸化作用活化MDR1、BCRP 以及ABCG2,使腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。


圖片2-2.jpg



PIM-1激酶抑制劑開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀


PIM-1激酶作為一種具有結(jié)構(gòu)的絲氨酸/蘇氨酸激酶,引起各大藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)的高度關(guān)注。不同結(jié)構(gòu)類型的PIM-1激酶抑制劑,包括吲哚咔唑類、咪唑并噠嗪類、吡啶酮類等。根據(jù)它們?cè)?/span>PIM-1蛋白中的結(jié)合方式可以分為兩類:(1)能夠直接與鉸鏈區(qū)E121殘基結(jié)合的ATP模擬物;(2)ATP活性口袋遠(yuǎn)離鉸鏈區(qū)位點(diǎn)結(jié)合的非ATP模擬物,它們均屬于ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。目前大多數(shù)藥物處于臨床一期或臨床前研究階段,尚無(wú)藥物上市。

圖片3-2.jpg


圖片4-2.jpg


PIM-1激酶抑制劑藥篩細(xì)胞模型


針對(duì)PIM-1激酶抑靶點(diǎn)機(jī)制研究和新藥開(kāi)發(fā)的需求,科佰生物推出PIM-1激酶抑制劑藥篩細(xì)胞模型,部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下。


圖片5.png


Figure 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 PIM-1 C1.



 

 

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