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FGFR2融合靶向藥物細(xì)胞篩選模型

原載自:www.51geci.net[技術(shù)資料頻道]  2020-10-30  瀏覽次數(shù):2631

成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR),是一種酪氨酸受體,家族成員主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種,各亞型均由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶domain構(gòu)成。在正常生理狀態(tài)下,它們通過與成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和硫酸乙酰肝素形成三元復(fù)合物,激活下游RAS-MAPK, JAK, PI3K等信號通路,影響細(xì)胞的有絲分裂和分化,調(diào)控細(xì)胞分裂、增殖、分化、凋亡以及自噬等細(xì)胞生命活動。

 

 

FGFRs受體的異常改變都將促進(jìn)細(xì)胞過度增殖、新血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡抑制等,在人類惡性腫瘤的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用。FGFRs通路異常主要通過以下三個途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展:

(1)FGFRs基因擴(kuò)增導(dǎo)致FGFRs蛋白過表達(dá);

(2)FGFRs基因發(fā)生激活性點(diǎn)突變,因而提高了配體結(jié)合親和力,不依賴配體結(jié)合的二聚體自活化或提高激酶活性等;

(3) FGFRs因染色體重排融合而引發(fā)受體異常激活。

 

 

 臨床數(shù)據(jù)和研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GFR2基因融合可促進(jìn)在膽管癌中的發(fā)生和發(fā)展,靶向FGFR2藥物對存在此類FGFR2變異的膽管癌具有明顯的治療作用。膽管癌是一種發(fā)生于膽管的惡性腫瘤,具有侵襲性強(qiáng),預(yù)后差,可用的治療方法也很少,之前主要治療方法是化療,其中10%~20%的患者攜帶FGFR2融合,F(xiàn)GFR2基因融合幾乎僅發(fā)生于膽管癌。常見的FGFR2融合類型包括FGFR2-BICC1、FGFR2-PPHLN1、FGFR2-AHCYL1,F(xiàn)GFR2-RASAL2,F(xiàn)GFR2-TACC2,F(xiàn)GFR2-CASP7等:

 

 FGFR2融合靶向藥物研發(fā)現(xiàn)狀

 

 

(1)Pemigatinib(INCB054828)是種上市的FGFR2融合靶向藥物,也成為膽管癌治療*的靶向藥物。2020年4月18號美國FDA正式批準(zhǔn)上市,治療FGFR2基因融合或其它重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌患者。Pemigatinib二線治療Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示, ORR(客觀緩解率)為35.5%,中位DOR(緩解持續(xù)時間)為7.5個月, 中位PFS(無進(jìn)展生存期)和中位OS(總生存期)分別為6.9和21.1個月。

 

(2)Balvers(Erdafitinib):它是一種口服小分子泛FGFR抑制劑,2019年4月12日被美國FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶FGFR2/3突變或融合,在鉑類化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者。二期臨床試驗結(jié)果顯示,對尿路上皮癌患者*緩解率2.3%,部分緩解率29.9%,總有效率32.2%,中位有效持續(xù)時間5.4月。

 

(3)Futibatinib(TAS-120):由日本大鵬藥品工業(yè)和大冢制藥共同研發(fā),處于臨床三期階段,用于治療膽管癌。臨床二期數(shù)據(jù)顯示,客觀緩解率(ORR)為37.3%,疾病控制率為82.1%,中位緩解時間為2.5個月,平均反應(yīng)持續(xù)時間(DOR)為8.3個月。

 

(4)Infigratinib(BGJ398):是一種FGFR1/2/3抑制劑,用于治療膽管上皮癌處于臨床三期,治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和頭頸癌臨床處于二期試驗階段。

 

 針對FGFR2融合靶向藥物開發(fā)和研究的需求,科佰生物開發(fā)了FGFR2-BICC1和FGFR2-AHCYL1融合藥物篩選細(xì)胞模型,歡迎咨詢。

 

 FGFR2融合靶向藥物細(xì)胞篩選模型

 

 

 

 

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