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A2A受體家族細胞篩選模型

原載自:www.51geci.net[技術(shù)資料頻道]  2020-04-03  瀏覽次數(shù):3140

A2AR受體簡介

A2AR是一種帶有7次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體其活性由Gs蛋白介導(dǎo),Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶,導(dǎo)致細胞內(nèi)cAMP的合成。腺苷信號通路在炎癥和免疫反應(yīng)中起重要作用,腫瘤微環(huán)境中的許多細胞都異常表達CD39和CD73,從而導(dǎo)致腺苷的積聚。腺苷與T細胞、巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞等各類免疫細胞表面的高親和力A2A受體(A2AR)結(jié)合會導(dǎo)致會免疫反應(yīng)下調(diào)。因此,A2AR也可以被視為一種免疫檢查點蛋白,通過阻斷其作用可能可以作為一種潛在的免疫療法用于腫瘤治療。

 

A2AR拮抗劑作用機制及開發(fā)進展

近些年,諸如PD-L1單抗或CTLA4單抗等免疫檢查點抑制劑紛紛獲批,并且在臨床上被廣泛用于腫瘤免疫療法,給腫瘤患者帶來更多選擇。然而,對大多數(shù)腫瘤患者來說,這些藥物效果有限,他們對現(xiàn)有的免疫治療方案響應(yīng)不佳,無法從治療中獲益。因此,迫切需要開發(fā)更多不同機制的針對激活或增強腫瘤免疫響應(yīng)的藥物以及治療方案,而A2AR拮抗劑的開發(fā)就是其中的熱點之一。

 

腫瘤微環(huán)境中由于細胞更新加快,缺氧以及CD39和CD73蛋白異常表達等因素的影響導(dǎo)致高水平的腺苷產(chǎn)生和積累,而腺苷作為一種免疫抑制代謝物,通過與免疫細胞上表達的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體A2A受體結(jié)合,抑制免疫細胞的免疫反應(yīng),促使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。A2AR拮抗劑作為一種腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)劑,主要通過與腺苷(adenosine)競爭性的結(jié)合A2a受體,保持相關(guān)免疫細胞的免疫活性,保留其殺傷腫瘤細胞的能力,從而實現(xiàn)其抗腫瘤的作用。利用A2AR拮抗劑的作用機制,聯(lián)合其他免疫檢查點抑制劑、CD73或CD39抑制劑等可能會對腫瘤細胞的殺傷產(chǎn)生1+1>2的效應(yīng)。目前已開展的A2aR拮抗劑的臨床試驗方案也大多采取這種聯(lián)合治療的思路。

 

Figure 1. A2AR拮抗劑的作用機制

 

目前已有多家國內(nèi)外的藥企致力于A2AR拮抗劑的開發(fā)并進入臨床實驗階段,如阿斯利康開發(fā)的AZD4635,羅氏分別與Corvus 以及Arcus Bioscience 聯(lián)合開發(fā)的CPI-444、AB928、諾華開發(fā)的PBF-509等,國內(nèi)由恒瑞藥業(yè)開發(fā)的SHR5126以及基石藥業(yè)開發(fā)的CS3005也處于臨床實驗階段。

 

Figure 2. 部分在研的A2AR及A2BR抑制劑 

 

 

 

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